Město bylo založeno Portugalci v roce 1680 a je nejstarším městem v Uruguaye. Španělům, kteří kolonizovali okolí Río de la Plata, ale vadila přítomnost Portugalců u Buenos Aires. Proto město během koloniálního období mnohokrát měnilo správce. Od r. 1995 je Colonia del Sacramento zapsáno na seznamu světového kulturního dědictví UNESCO.
Zachovalé městské centrum je ukázkou spojení portugalské a španělské koloniální architektury. Historické centrum městečka má poklidnou atmosféru a mezi hlavní lákalda patří zachovalá koloniální architektura španělského i portugalského stylu, místní muzea, maják, velké množství restaurací a kaváren a nádherné aleje platanů.