Nejnavštěvovanějšími místy ve městě jsou: kostel a klášter San Francisco, Plaza Armas s katedrálou, kostel San Domingo, palác del Corregior, casa Colorado a návrší Santa Lucia s Neptunovou fontánou a uměleckými muzei.
Santiago je nejstarším městem v Chile, které má evropský původ. Pevnost, která zde byla vybudována, bránila obsazená a dobytá území a následně se stala sídlem guvernéra a střediskem kultury a vzdělání. Zemětřesení poničila město v 17. a 18. století a město napadaly nájezdy Araukánců, indiánských kmenů, které zde žily před kolonizací. V roce 1778 se Santiago de Chile stalo metropolí a v roce 1810 hlavním centrem bojů za nezávislost Chile. O deset let později do města vstoupila armáda a díky tomu bylo město povýšené na hlavní město republiky Chile. V 19. století bylo ve městě založeno několik institucí – např. Národni museum či Chilská univerzita. V roce 1851 byl spuštěn první telegraf, který spojoval Santiago de Chile s přístavem Valparaíso. V roce 1857 byla zprovozněna první železniční stanice a město se stalo hlavním železničním centrem c zemi. Po roce 1920 se zvýšil počet obyvatel ve městě. To bylo způsobeno především příchodem zemědělců z jihu, kteří do města přišli za prací. V roce 1967 bylo otevřeno nové mezinárodní letiště Pudahuel a v roce 1969 byla zahájena stavba metra. V roce 1985 město zasáhlo silné zemětřesení, které zničilo mnoho historických budov. Po roce 1990 v Santiagu žilo více než 4 miliony obyvatel. 27.2.2010 Santiago zasáhlo silné zemětřesení, které způsobilo škody na starých budovách.