Casco Viejo - „Staré město“ bylo založeno v roce 1519, kdy se zde usadili španělští osadníci, a tak vzniklo první trvale osídlené město na pobřeží Pacifiku. Sloužilo jako výchozí bod španělským objevitelských výprav. Sloužilo i jako překladiště pro zboží, zlato a stříbro, které se přepravovalo přes Panamskou šíji na karibské pobřeží a dále do Evropy. V letech 1539, 1563, 1644 bylo město částečně zničeno požáry. Od začátku 17. století bylo terčem pirátských útoků. Po mohutném útoku piráta Henryho Morgana v roce 1671 bylo město zničeno. Ruiny zničeného města jsou dnes archeologickou lokalitou (Panamá Viejo).
„Nové město“ Španělé vystavěli v roce 1673 jako „novou Panamu“ přibližně 2,5 km od původního města. Dnes je tato stará zástavba jednou z městských čtvrtí moderního města. Během kalifornské zlaté horečky nastal velký rozvoj města, neboť tudy cestovalo mnoho lidí. Dalším významným bodem pro rozvoj byla otevření Panamského průplavu v roce 1914. V letech 1970 – 1980 se město stalo mezinárodním bankovním centrem a bylo známé jako centrum mezinárodního praní špinavých peněz.
Ve staré čtvrti Casco Viejo je k vidění španělská koloniální architektura. Zdejší ekonomika tvoří především bankovnictví, obchod a cestovní ruch. Je závislá na obchodu a lodní dopravě.
Nejnavštěvovanějšími místy jsou: Las Bóvedas – nábřežní promenáda, Katedrála na Plaza de la Catedral, Teatro Nacional, Museo del Canal Interoceánico, Palacio de las Garzas.