Prehistorii města zmínil portugalský průzkumník, který se poté ztratil v Amazonii a následně s celou svou posádkou zemřel hlady v místech, kde se dnes Leticia nachází. Město bylo založeno v roce 1867. Když se peruánská vláda rozhodla kolonizovat oblast, našel se kříž se slovy „San Antonio“ a město bylo podle něj pojmenováno. Další název se odvíjí od legendy, ve které se kolumbijský voják zamiloval do indiánské ženy Leticie a pojmenoval po ní osadu. Dle záznamů byl v roce 1867 přístav San Antonio přejmenován na Leticia. Dlouhá léta se táhl spor mezi Kolumbií a Peru o oblast Leticie. Malá válka mezi těmito dvěma státy propukla v září 1932 a trvala až do května 1933. Oblast byla nakonec udělena Kolumbii v červnu 1934. V roce 1970 se Leticia stala centrem obchodu s drogami.
Význam cestovního ruchu ve městě neustále stoupá. Dnes je město druhou nejoblíbenější turistickou destinací pro cizince po Cartagena de Indias. Mnoho návštěvníků láká návštěva ekologického parku Mundo Amazonico.