Město bylo založeno v roce 1533 a bylo pojmenováno podle Cartageny ve Španělsku. Během koloniálního období hrála Cartagena klíčovou roli při správě a rozšiřování španělské říše. Jelikož zde byla královská rodina, byla centrem politické a ekonomické aktivity. Město bylo díky své poloze a důležitosti často napadáno piráty, proto má město jeden z nejrozlehlejších systémů opevnění v Latinské Americe a Karibiku. V roce 1984 bylo koloniální opevněné město a pevnost Cartagena zapsáno na seznam světového dědictví UNESCO.
Centrum města má pestrou architekturu – koloniální styl, republikánský či italský styl. Významnými místy a památkami ve městě jsou: Plaza de los Coches, náměstí San Pedro Claver, Plaza de Bolívar, Palác inkvizice, katedrála Cartagena či kostel Santo Domingo.