V předhispánském období patřilo okolí města Mayům. Během španělské koloniální nadvlády bylo město součástí generálního kapitanátu Guatemala, poté součástí Středoamerické federativní republiky. V letech 1838 – 1840 bylo hlavním městem Los Altos. V 19. století Quetzaltenango zbohatlo díky pěstování kávy. Většina architektury z tohoto období (Belle Époque) se zachovala dodnes.
Město má živou hudební scénu, je domovem jazzových a bluesových kapel. Dalšími uměleckými scénami města jsou malování, sochařství a zpěv.