Město bylo založeno španěly v roce 1538 pod názvem Muy Noble y Muy Leal Ciudad de Santiago de Guayaquil. Předtím zde byla domorodá vesnice. V roce 1687 bylo město napadeno a dobyto anglickými a francouzskými piráty. V roce 1896 město zasáhl požár, který zničil velkou část města.
Mezi navštěvovaná místa patří čtvrť Las Peñas, kostel sv. Františka či Bolívarův park, kde je možné vidět leguány.
Hlavními zdroji příjmů je obchod, zemědělství a rybolov. Guayaquilská kuchyně zahrnuje především pokrmy z mořských plodů – např. „encebollado“ (rybí guláš) nebo „Arroz con menestra y carne asada (rýže s čočkou a hovězím masem).